Objectifs

Reproduire les principales propriétés physicochimiques de la tropoélastine par des peptides synthétiques est bien décrit dans la littérature et de nombreux polypeptides inspirés par la tropoélastine humaine ont été développés jusqu’à présent. Bien que leurs applications se soient principalement concentrées sur la fabrication de biomatériaux élastino-mimétiques et aient contribué à d’importantes innovations dans le domaine de l’ingénierie tissulaire, on sait peu de choses sur la manière dont les organismes seraient capables de reconnaître et d’intégrer ce type de composés synthétiques pour s’auto-réparer. Par conséquent, notre hypothèse de travail est que la protéine élastique synthétique dont nous disposons, et dont les résultats préliminaires démontrent qu’elle est capable de mimer efficacement les propriétés mécaniques et biologiques de la tropoélastine humaine, pourrait servir de prothèse moléculaire élastique dans les tissus pour compenser ou restaurer le manque d’élasticité.

Pour ce faire, la protéine élastique synthétique (SEP) doit répondre à cinq exigences, chacune correspondant à un objectif spécifique du projet :

1- Délivrer le bon signal aux cellules sans effet délétère

Cela implique que la SEP doit être reconnue par les cellules, en particulier les cellules musculaires lisses vasculaires, comme une protéine intégrale et non comme un peptide résultant de la dégradation de l’élastine. Cette condition est la première étape pour permettre sa capture dans une fibre élastique néosynthétisée afin de renforcer le réseau endommagé, tout en limitant la signalisation pro-inflammatoire.

2- Atteindre le bon emplacement à travers la barrière endothéliale

  • Pour atteindre la paroi artérielle, et plus précisément la media où se trouvent histologiquement les lames élastiques, la voie d’administration de la SEP la plus évidente est sans aucun doute l’injection intraveineuse. Dans la circulation sanguine, la SEP doit être capturée par l’endothélium et passer à travers la barrière endothéliale. Bien qu’il s’agisse d’un phénomène courant pour les protéines et les molécules endogènes, cela reste un défi pour un composé biologique exogène.
  • La SEP doit également être retenue dans la circulation sanguine sans être éliminée trop rapidement par les reins ou les organes de détoxication, de manière à ce que des quantités importantes de matériel atteignent leur cible. Il faudra donc également déterminer la concentration et la fréquence des injections permettant d’obtenir des résultats efficaces.

3- Etre intégrée dans les fibres élastiques des parois vasculaires

  • En raison de la structure particulière des fibres élastiques, la SEP doit pouvoir être réticulée d’une part avec le polymère d’élastine au cœur des fibres; et d’autre part, interagir avec le composant microfibrillaire riche en fibrilline pour assurer un bon comportement global.
  • La caractérisation fine de la structure de fibres élastiques in situ doit être réalisée au niveau ultra-structural par microscopie électronique à transmission.

4- Amélioration de l'élasticité de la paroi artérielle et / ou des paramètres physiologiques dans des modèles animaux pertinents

  • Cet élément révèle l’efficacité du traitement. Cela nécessite l’utilisation de modèles animaux adaptés récapitulant certains des symptômes observables chez l’homme et représentatifs des trois classifications des maladies artérielles liées aux défauts des fibres élastiques (vieillissement, maladies génétiques et non génétiques).
  • L’efficacité désigne une amélioration à plusieurs échelles : physiologique (pression artérielle), pharmacologique (vasomotricité induite) et mécanique. Des moyens pluridisciplinaires de surveillance in vivo et ex vivo doivent donc être mis en place.
  • Le contexte mécanique artériel au moment de l’incorporation de la SEP peut également être déterminant. Par exemple, la nécessité d’une relaxation préalable des fibres afin que la SEP soit déposée à un état intermédiaire à l’équilibre. Afin de prédire l’état mécanique du système, il est nécessaire de développer un modèle numérique prenant en compte les caractéristiques de la paroi artérielle et de la SEP pour définir et éventuellement redéfinir les conditions de traitement et les propriétés de la SEP.

5- Fabrication d'une protéine synthétique répondant aux exigences de qualité pharmaceutique :

  • Un autre défi sera de fournir un médicament de thérapie innovante. Cela implique qu’une formulation spécifique de la SEP doit être traitée via des contrôles de qualité hautement normatifs et rigoureux des composés pharmaceutiques.
  • La phase de production sera confiée à une entreprise compétente pour obtenir un produit certifié GMP qui sera ensuite formulé sous forme de doses injectables au sein de la plateforme FRI Pharm. Ce livrable est un objectif important pour permettre d’autres applications précliniques et cliniques ultérieures.

Stratégie Globable